{"id":1042831,"date":"2023-06-26T18:47:27","date_gmt":"2023-06-26T21:47:27","guid":{"rendered":"https:\/\/la100lasvarillas.com.ar\/web\/2023\/06\/26\/alzheimer-como-es-el-atlas-de-los-vasos-sanguineos-cerebrales-realizado-por-expertos-de-harvard-y-mit\/"},"modified":"2023-06-26T18:47:27","modified_gmt":"2023-06-26T21:47:27","slug":"alzheimer-como-es-el-atlas-de-los-vasos-sanguineos-cerebrales-realizado-por-expertos-de-harvard-y-mit","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/la100lasvarillas.com.ar\/web\/2023\/06\/26\/alzheimer-como-es-el-atlas-de-los-vasos-sanguineos-cerebrales-realizado-por-expertos-de-harvard-y-mit\/","title":{"rendered":"Alzheimer: c\u00f3mo es el atlas de los vasos sangu\u00edneos cerebrales realizado por expertos de Harvard y MIT"},"content":{"rendered":"

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\""Como
"Como la barrera hematoencef\u00e1lica evita que muchas drogas influyan en el cerebro, tal vez podr\u00edamos manipularla y dejar que transmita las se\u00f1ales al resto del cerebro", dijeron los investigadores (Getty)<\/figcaption><\/figure>\n

Un equipo de cient\u00edficos del Laboratorio de Ciencias de la Computaci\u00f3n e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Instituto Broad del MIT y Harvard presentaron recientemente un atlas molecular sistem\u00e1tico de la vasculatura del cerebro humano y sus cambios en la enfermedad de Alzheimer (EA) en seis regiones del cerebro, en un art\u00edculo publicado en Nature Neuroscience.<\/p>\n

Seg\u00fan la Cl\u00ednica Mayo, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral que empeora con el tiempo. Se caracteriza por cambios en el cerebro que derivan en dep\u00f3sitos de ciertas prote\u00ednas. Esto hace que este \u00f3rgano se encoja y que las neuronas cerebrales, a la larga, mueran. Es la causa m\u00e1s com\u00fan de demencia, un deterioro gradual en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las habilidades sociales.<\/p>\n

El deterioro de la funci\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica (BBB, por sus siglas en ingl\u00e9s) se ha asociado durante mucho tiempo con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la esclerosis m\u00faltiple. Sin embargo, los fundamentos moleculares y celulares de la desregulaci\u00f3n de BBB a\u00fan siguen sin definirse, particularmente en la resoluci\u00f3n de una sola c\u00e9lula en m\u00faltiples regiones del cerebro.<\/p>\n

\"CEREBRO
\u201cLa din\u00e1mica de las interacciones de las c\u00e9lulas vasculares en el Alzheimer proporciona un punto de entrada para las intervenciones cerebrales y posibles nuevas terapias\u201d, dice Na Sun, autor del estudio (Gettyimages)<\/figcaption><\/figure>\n

Un mapa del cerebro<\/p>\n

Estudiando las complejidades de la materia gris, los investigadores crearon un atlas molecular de la vasculatura del cerebro humano a trav\u00e9s de 428 donantes, incluidos 220 diagnosticados con Alzheimer y 208 controles. Caracterizaron m\u00e1s de 22.514 c\u00e9lulas vasculares de seis regiones cerebrales diferentes, midiendo la expresi\u00f3n de miles de genes para cada c\u00e9lula. Los conjuntos de datos resultantes revelaron cambios significativos en la expresi\u00f3n g\u00e9nica en diferentes regiones del cerebro y marcados contrastes entre las personas que padecen EA y las que no.<\/p>\n

\u201cEl desarrollo de la terapia del Alzheimer enfrenta un obst\u00e1culo importante: las alteraciones cerebrales comienzan d\u00e9cadas antes de que los signos cognitivos hagan su aparici\u00f3n, momento en el cual podr\u00eda ser demasiado tarde para intervenir de manera efectiva\u201d, comenta Manolis Kellis, investigador principal de MIT CSAIL y profesor de ingenier\u00eda el\u00e9ctrica e inform\u00e1tica. \u201cNuestro trabajo traza el terreno de los cambios vasculares, uno de los primeros marcadores de la enfermedad de Alzheimer, en m\u00faltiples regiones del cerebro, proporcionando un mapa para guiar las investigaciones biol\u00f3gicas y terap\u00e9uticas antes de la progresi\u00f3n de la enfermedad\u201d.<\/p>\n

Kellis es el coautor principal del estudio, junto con el profesor del MIT Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower y profesor en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas.<\/p>\n

\""La
"La posibilidad de ralentizar o incluso detener la progresi\u00f3n de la enfermedad es realmente emocionante\u201d, dijeron los investigadores (Foto: Tom Weller\/dpa) (Tom Weller\/)<\/figcaption><\/figure>\n

Diferentes tipos de c\u00e9lulas<\/p>\n

La vasculatura del cerebro y cada parte del cuerpo est\u00e1n compuestos por millones de c\u00e9lulas, todas comparten el mismo c\u00f3digo de ADN, pero cada una expresa un subconjunto diferente de genes que define sus roles funcionales y tipos de c\u00e9lulas distintas. Utilizando las distintas firmas de expresi\u00f3n g\u00e9nica de diferentes c\u00e9lulas cerebrovasculares, los investigadores distinguieron 11 tipos de c\u00e9lulas vasculares.<\/p>\n

Estos inclu\u00edan c\u00e9lulas endoteliales que recubren la superficie interior de los vasos sangu\u00edneos y controlan qu\u00e9 sustancias pasan a trav\u00e9s de la BHE; pericitos que envuelven los vasos peque\u00f1os y brindan apoyo estructural y control del flujo sangu\u00edneo; c\u00e9lulas musculares lisas que forman la capa intermedia de los vasos grandes y cuya contracci\u00f3n y relajaci\u00f3n regula el flujo sangu\u00edneo y la presi\u00f3n; los fibroblastos que rodean los vasos sangu\u00edneos y los mantienen en su lugar, y las arteriolas, las v\u00e9nulas y las venas capilares, responsables de las diferentes etapas del intercambio de ox\u00edgeno en la sangre.<\/p>\n

La abundancia de estos tipos de c\u00e9lulas vasculares difer\u00eda entre las regiones del cerebro, con regiones neocorticales que mostraban m\u00e1s c\u00e9lulas endoteliales capilares y menos fibroblastos que las regiones subcorticales, destacando la heterogeneidad regional de la BHE.<\/p>\n

\"Alzheimer
\u201cDescubrir genes diferenciales nos da una idea de c\u00f3mo pueden estar implicados en el deterioro o disfunci\u00f3n de la barrera protectora del cerebro en pacientes con Alzheimer, arrojando luz sobre las ra\u00edces moleculares y celulares del desarrollo de la enfermedad\u201d, dice Kellis, autor del estudio (Getty)<\/figcaption><\/figure>\n

Las responsables del cambio<\/p>\n

Armados con estas anotaciones, la siguiente fase de los investigadores fue estudiar c\u00f3mo cambia cada uno de estos tipos de c\u00e9lulas en la EA, revelando 2676 genes cuyos niveles de expresi\u00f3n se modifican significativamente. Descubrieron que las c\u00e9lulas endoteliales capilares, responsables del transporte, la eliminaci\u00f3n de desechos y la vigilancia inmunol\u00f3gica, mostraban la mayor\u00eda de los cambios en la EA, incluidos los genes involucrados en la eliminaci\u00f3n de la beta amiloide, una de las caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas de la EA, lo que brinda informaci\u00f3n sobre las posibles implicaciones mec\u00e1nicas de la EA.<\/p>\n

Otros procesos desregulados incluyeron la funci\u00f3n inmune, la homeostasis de la glucosa y la organizaci\u00f3n de la matriz extracelular, todos compartidos entre m\u00faltiples tipos de c\u00e9lulas vasculares, y tambi\u00e9n cambios espec\u00edficos de tipos de c\u00e9lulas.<\/p>\n

La regulaci\u00f3n de la detecci\u00f3n de insulina y la homeostasis de la glucosa en particular sugiri\u00f3 conexiones importantes entre el transporte de l\u00edpidos y el Alzheimer regulado por la vasculatura y las c\u00e9lulas de la barrera hematoencef\u00e1lica, lo que podr\u00eda ser prometedor para nuevas pistas terap\u00e9uticas.<\/p>\n

\"Con
Con miles de genes que muestran niveles de expresi\u00f3n alterados en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores buscaron a los posibles causantes de estos cambios (ESPA\u00d1A EUROPA MADRID SALUD NIH) (NIH\/)<\/figcaption><\/figure>\n

\u201cLa secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula proporciona un microscopio extraordinario para observar la intrincada maquinaria de la vida y \u2018ver\u2019 millones de mol\u00e9culas de ARN llenas de actividad dentro de cada c\u00e9lula\u201d, dice Kellis. \u201cEste nivel de detalle era inconcebible hace solo unos a\u00f1os, y los conocimientos resultantes pueden ser transformadores para comprender y combatir enfermedades psiqui\u00e1tricas y neurodegenerativas complejas\u201d, agreg\u00f3.<\/p>\n

El rol de la gen\u00e9tica<\/p>\n

Los genes no act\u00faan por capricho, y tampoco lo hacen solos. Los procesos celulares est\u00e1n gobernados por un elenco complejo de reguladores, o factores de transcripci\u00f3n, que dictan qu\u00e9 grupos de genes deben activarse o desactivarse en diferentes condiciones y tipos de c\u00e9lulas. Estos reguladores son responsables de interpretar nuestro genoma, el \u2018libro de la vida\u2019, y convertirlo en la mir\u00edada de distintos tipos de c\u00e9lulas en nuestro cuerpo y cerebro. Estos reguladores pueden ser responsables cuando algo sale mal y tambi\u00e9n cr\u00edticos para arreglar las cosas y restaurar estados celulares saludables.<\/p>\n

Con miles de genes que muestran niveles de expresi\u00f3n alterados en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores luego buscaron a los posibles autores intelectuales detr\u00e1s de estos cambios. Preguntaron si las prote\u00ednas de control regulatorio comunes se dirigen a numerosos genes alterados, lo que puede proporcionar objetivos terap\u00e9uticos para restaurar los niveles de expresi\u00f3n de un gran n\u00famero de genes objetivo. De hecho, encontraron varios \u201ccontroladores maestros\u201d de este tipo, involucrados en la regulaci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n endotelial, la respuesta inflamatoria y el estado epigen\u00e9tico, lo que proporciona puntos de intervenci\u00f3n potenciales para objetivos farmacol\u00f3gicos contra la EA.<\/p>\n

\"Caminar
La aparici\u00f3n de enfermedades en nuestros cuerpos (y en nuestros cerebros) est\u00e1 determinada por una combinaci\u00f3n de predisposiciones gen\u00e9ticas y exposiciones ambientales (annedde\/)<\/figcaption><\/figure>\n

Un problema de comunicaci\u00f3n<\/p>\n

Las c\u00e9lulas no funcionan de forma aislada; m\u00e1s bien, dependen de la comunicaci\u00f3n entre s\u00ed para coordinar los procesos biol\u00f3gicos. Esta comunicaci\u00f3n intercelular es particularmente compleja dentro de la diversidad celular del cerebro, dados los muchos factores involucrados en la detecci\u00f3n, la formaci\u00f3n de la memoria, la integraci\u00f3n del conocimiento y la conciencia.<\/p>\n

En particular, las c\u00e9lulas vasculares tienen interacciones complejas con las neuronas, la microgl\u00eda y otras c\u00e9lulas cerebrales, que adquieren una mayor importancia durante los eventos patol\u00f3gicos, como en la enfermedad de Alzheimer, donde la desregulaci\u00f3n de esta comunicaci\u00f3n celular puede contribuir a la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

Los investigadores encontraron que las interacciones de las c\u00e9lulas endoteliales capilares con las neuronas, la microgl\u00eda y los astrocitos aumentaron mucho en la EA, mientras que las interacciones en la direcci\u00f3n inversa, de las neuronas y los astrocitos con las c\u00e9lulas endoteliales capilares, disminuyeron en la EA. Esta asimetr\u00eda podr\u00eda proporcionar pistas importantes para posibles intervenciones dirigidas a la vasculatura y espec\u00edficamente a las c\u00e9lulas endoteliales capilares, con amplios impactos positivos finales en el cerebro.<\/p>\n

\"La
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno del cerebro que empeora con el tiempo. Se caracteriza por cambios en el cerebro que derivan en dep\u00f3sitos de ciertas prote\u00ednas Foto: Christin Klose\/dpa (Christin Klose\/)<\/figcaption><\/figure>\n

\u201cLa din\u00e1mica de las interacciones de las c\u00e9lulas vasculares en la EA proporciona un punto de partida para las intervenciones cerebrales y posibles nuevas terapias\u201d, dice Na Sun, estudiante de posgrado de EECS y primer autor del estudio. \u201cComo la barrera hematoencef\u00e1lica evita que muchas drogas influyan en el cerebro, tal vez podr\u00edamos manipular la barrera hematoencef\u00e1lica en s\u00ed misma y dejar que transmita las se\u00f1ales al resto del cerebro. Nuestro trabajo proporciona un modelo para las intervenciones de la vasculatura cerebral en la enfermedad de Alzheimer, al desentra\u00f1ar c\u00f3mo la comunicaci\u00f3n celular puede mediar el impacto de las variantes gen\u00e9ticas en la EA\u201d, a\u00f1adi\u00f3.<\/p>\n

La aparici\u00f3n de enfermedades en nuestros cuerpos (y en nuestros cerebros) est\u00e1 determinada por una combinaci\u00f3n de predisposiciones gen\u00e9ticas y exposiciones ambientales. En el nivel gen\u00e9tico, la mayor\u00eda de los rasgos complejos est\u00e1n formados por cientos de min\u00fasculas alteraciones de secuencia, conocidas como polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido (SNP), la mayor\u00eda de los cuales act\u00faan a trav\u00e9s de cambios sutiles en los niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n

No importa cu\u00e1n sutiles puedan ser sus efectos, estos cambios gen\u00e9ticos pueden revelar los contribuyentes causales de la enfermedad, lo que puede aumentar en gran medida la posibilidad de \u00e9xito terap\u00e9utico para los genes diana respaldados gen\u00e9ticamente, en comparaci\u00f3n con los objetivos que carecen de respaldo gen\u00e9tico.<\/p>\n

\"Para
Para llevar estas terapias potenciales a los pacientes, los cient\u00edficos deben comprender c\u00f3mo dirigirse a los genes desregulados descubiertos de manera segura y eficaz, y determinar si la modificaci\u00f3n de su actividad puede mejorar o revertir los s\u00edntomas de la EA (REUTERS\/Brian Snyder\/File Photo) (BRIAN SNYDER\/)<\/figcaption><\/figure>\n

Para comprender c\u00f3mo podr\u00edan actuar las diferencias gen\u00e9ticas asociadas con el Alzheimer en la vasculatura, los investigadores buscaron conectar los genes que mostraban una expresi\u00f3n alterada en el Alzheimer con regiones gen\u00e9ticas asociadas con un mayor riesgo de esta enfermedad a trav\u00e9s de estudios gen\u00e9ticos de miles de personas. Vincularon las variantes gen\u00e9ticas (SNP) con genes objetivo candidatos utilizando tres l\u00edneas de evidencia: proximidad f\u00edsica en el genoma plegado tridimensional, variantes gen\u00e9ticas que afectan la expresi\u00f3n g\u00e9nica y actividad correlacionada entre regiones reguladoras distantes y genes objetivo que se activan y desactivan.<\/p>\n

Esto dio como resultado 125 regiones gen\u00e9ticas, donde las variantes gen\u00e9ticas asociadas con el Alzheimer se vincularon con genes con patrones de expresi\u00f3n interrumpidos en la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que podr\u00edan mediar estos efectos gen\u00e9ticos causales y, por lo tanto, pueden ser buenos candidatos para la orientaci\u00f3n terap\u00e9utica.<\/p>\n

Algunos de estos \u00e9xitos pronosticados fueron directos, donde la variante gen\u00e9tica actu\u00f3 directamente sobre un gen cercano. Otros fueron indirectos, cuando la variante gen\u00e9tica afect\u00f3 la expresi\u00f3n de un regulador, que luego influy\u00f3 en la expresi\u00f3n de sus genes objetivo. Y a\u00fan se predijo que otros ser\u00edan indirectos a trav\u00e9s de redes de comunicaci\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula.<\/p>\n

\"
La enfermedad de Alzheimer hace que el cerebro se encoja y que las neuronas cerebrales, a la larga, mueran (Foto: Patrick Pleul\/dpa) (Patrick Pleul\/)<\/figcaption><\/figure>\n

Genes y deterioro cognitivo<\/p>\n

Si bien la mayor\u00eda de los efectos gen\u00e9ticos son sutiles, tanto en el Alzheimer como en casi todos los trastornos complejos, existen excepciones. Una de ellas es FTO en la obesidad, que aumenta el riesgo transitar esta afecci\u00f3n en una desviaci\u00f3n est\u00e1ndar. Otro es la apolipoprote\u00edna E (ApoE) en la enfermedad de Alzheimer, donde el alelo E4 versus E3 aumenta el riesgo m\u00e1s de 10 veces para los portadores de dos alelos de riesgo, aquellos que heredaron una copia \u201cdesafortunada\u201d de cada padre.<\/p>\n

Con un tama\u00f1o de efecto tan fuerte, los investigadores luego preguntaron si los portadores de ApoE4 mostraban cambios espec\u00edficos en las c\u00e9lulas vasculares que no se encontraban en los portadores de ApoE3. De hecho, encontraron cambios en la abundancia asociados con el genotipo ApoE4, con c\u00e9lulas endoteliales capilares y pericitos que mostraban una extensa regulaci\u00f3n a la baja de los genes de transporte.<\/p>\n

Esto tiene implicaciones importantes para los tratamientos potencialmente preventivos dirigidos al transporte en los portadores de ApoE4, especialmente dadas las funciones de transportador de colesterol de ApoE y el papel cada vez m\u00e1s reconocido del metabolismo de los l\u00edpidos en la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n

\"Traducir
Traducir estos hallazgos en terapias viables ser\u00e1 un viaje de exploraci\u00f3n, que exigir\u00e1 ensayos precl\u00ednicos y cl\u00ednicos rigurosos (Getty Images\/iStockphoto\/)<\/figcaption><\/figure>\n

\u201cDescubrir estos genes diferenciales nos da una idea de c\u00f3mo pueden estar implicados en el deterioro o disfunci\u00f3n de la barrera protectora del cerebro en pacientes con Alzheimer, arrojando luz sobre las ra\u00edces moleculares y celulares del desarrollo de la enfermedad\u201d, afirm\u00f3 Kellis.<\/p>\n

Y agreg\u00f3: \u201cTambi\u00e9n abren varias v\u00edas para el desarrollo terap\u00e9utico, lo que sugiere un futuro en el que estos puntos de entrada podr\u00edan aprovecharse para nuevos tratamientos contra el Alzheimer dirigidos directamente a la barrera hematoencef\u00e1lica. La posibilidad de ralentizar o incluso detener la progresi\u00f3n de la enfermedad es realmente emocionante\u201d.<\/p>\n

Traducir estos hallazgos en terapias viables ser\u00e1 un viaje de exploraci\u00f3n, que exigir\u00e1 ensayos precl\u00ednicos y cl\u00ednicos rigurosos. Para llevar estas terapias potenciales a los pacientes, los cient\u00edficos deben comprender c\u00f3mo dirigirse a los genes desregulados descubiertos de manera segura y eficaz, y determinar si la modificaci\u00f3n de su actividad puede mejorar o revertir los s\u00edntomas de la EA, lo que requiere una amplia colaboraci\u00f3n entre m\u00e9dicos e ingenieros.<\/p>\n

Seguir leyendo:<\/p>\n

Biomarcadores de Alzheimer: cu\u00e1les son los \u00faltimos hallazgos que podr\u00edan impulsar un diagn\u00f3stico precoz<\/p>\n

La inteligencia artificial podr\u00eda ayudar a detectar el Alzheimer en forma precoz<\/p>\n

Claves para prevenir la enfermedad de Alzheimer, seg\u00fan los expertos<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

\u00abComo la barrera hematoencef\u00e1lica evita que muchas drogas influyan en el cerebro, tal vez podr\u00edamos manipularla y dejar que transmita las se\u00f1ales al resto del cerebro\u00bb, dijeron los investigadores (Getty)
\nUn equipo de cient\u00edficos del Laboratorio de Ciencias de la Computaci\u00f3n e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Instituto Broad del MIT y Harvard presentaron recientemente un atlas molecular sistem\u00e1tico de la vasculatura del cerebro humano y sus cambios en la enfermedad de Alzheimer (EA) en seis regiones del cerebro, en un art\u00edculo publicado en Nature Neuroscience.<\/p>\n

Seg\u00fan la Cl\u00ednica Mayo, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral que empeora con el tiempo. Se caracteriza por cambios en el cerebro que derivan en dep\u00f3sitos de ciertas prote\u00ednas. Esto hace que este \u00f3rgano se encoja y que las neuronas cerebrales, a la larga, mueran. Es la causa m\u00e1s com\u00fan de demencia, un deterioro gradual en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las habilidades sociales.<\/p>\n

El deterioro de la funci\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica (BBB, por sus siglas en ingl\u00e9s) se ha asociado durante mucho tiempo con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la esclerosis m\u00faltiple. Sin embargo, los fundamentos moleculares y celulares de la desregulaci\u00f3n de BBB a\u00fan siguen sin definirse, particularmente en la resoluci\u00f3n de una sola c\u00e9lula en m\u00faltiples regiones del cerebro.<\/p>\n

\u201cLa din\u00e1mica de las interacciones de las c\u00e9lulas vasculares en el Alzheimer proporciona un punto de entrada para las intervenciones cerebrales y posibles nuevas terapias\u201d, dice Na Sun, autor del estudio (Gettyimages)
\nUn mapa del cerebro<\/p>\n

Estudiando las complejidades de la materia gris, los investigadores crearon un atlas molecular de la vasculatura del cerebro humano a trav\u00e9s de 428 donantes, incluidos 220 diagnosticados con Alzheimer y 208 controles. Caracterizaron m\u00e1s de 22.514 c\u00e9lulas vasculares de seis regiones cerebrales diferentes, midiendo la expresi\u00f3n de miles de genes para cada c\u00e9lula. Los conjuntos de datos resultantes revelaron cambios significativos en la expresi\u00f3n g\u00e9nica en diferentes regiones del cerebro y marcados contrastes entre las personas que padecen EA y las que no.<\/p>\n

\u201cEl desarrollo de la terapia del Alzheimer enfrenta un obst\u00e1culo importante: las alteraciones cerebrales comienzan d\u00e9cadas antes de que los signos cognitivos hagan su aparici\u00f3n, momento en el cual podr\u00eda ser demasiado tarde para intervenir de manera efectiva\u201d, comenta Manolis Kellis, investigador principal de MIT CSAIL y profesor de ingenier\u00eda el\u00e9ctrica e inform\u00e1tica. \u201cNuestro trabajo traza el terreno de los cambios vasculares, uno de los primeros marcadores de la enfermedad de Alzheimer, en m\u00faltiples regiones del cerebro, proporcionando un mapa para guiar las investigaciones biol\u00f3gicas y terap\u00e9uticas antes de la progresi\u00f3n de la enfermedad\u201d.<\/p>\n

Kellis es el coautor principal del estudio, junto con el profesor del MIT Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower y profesor en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas.<\/p>\n

\u00abLa posibilidad de ralentizar o incluso detener la progresi\u00f3n de la enfermedad es realmente emocionante\u201d, dijeron los investigadores (Foto: Tom Weller\/dpa) (Tom Weller\/)
\nDiferentes tipos de c\u00e9lulas<\/p>\n

La vasculatura del cerebro y cada parte del cuerpo est\u00e1n compuestos por millones de c\u00e9lulas, todas comparten el mismo c\u00f3digo de ADN, pero cada una expresa un subconjunto diferente de genes que define sus roles funcionales y tipos de c\u00e9lulas distintas. Utilizando las distintas firmas de expresi\u00f3n g\u00e9nica de diferentes c\u00e9lulas cerebrovasculares, los investigadores distinguieron 11 tipos de c\u00e9lulas vasculares.<\/p>\n

Estos inclu\u00edan c\u00e9lulas endoteliales que recubren la superficie interior de los vasos sangu\u00edneos y controlan qu\u00e9 sustancias pasan a trav\u00e9s de la BHE; pericitos que envuelven los vasos peque\u00f1os y brindan apoyo estructural y control del flujo sangu\u00edneo; c\u00e9lulas musculares lisas que forman la capa intermedia de los vasos grandes y cuya contracci\u00f3n y relajaci\u00f3n regula el flujo sangu\u00edneo y la presi\u00f3n; los fibroblastos que rodean los vasos sangu\u00edneos y los mantienen en su lugar, y las arteriolas, las v\u00e9nulas y las venas capilares, responsables de las diferentes etapas del intercambio de ox\u00edgeno en la sangre.<\/p>\n

La abundancia de estos tipos de c\u00e9lulas vasculares difer\u00eda entre las regiones del cerebro, con regiones neocorticales que mostraban m\u00e1s c\u00e9lulas endoteliales capilares y menos fibroblastos que las regiones subcorticales, destacando la heterogeneidad regional de la BHE.<\/p>\n

\u201cDescubrir genes diferenciales nos da una idea de c\u00f3mo pueden estar implicados en el deterioro o disfunci\u00f3n de la barrera protectora del cerebro en pacientes con Alzheimer, arrojando luz sobre las ra\u00edces moleculares y celulares del desarrollo de la enfermedad\u201d, dice Kellis, autor del estudio (Getty)
\nLas responsables del cambio<\/p>\n

Armados con estas anotaciones, la siguiente fase de los investigadores fue estudiar c\u00f3mo cambia cada uno de estos tipos de c\u00e9lulas en la EA, revelando 2676 genes cuyos niveles de expresi\u00f3n se modifican significativamente. Descubrieron que las c\u00e9lulas endoteliales capilares, responsables del transporte, la eliminaci\u00f3n de desechos y la vigilancia inmunol\u00f3gica, mostraban la mayor\u00eda de los cambios en la EA, incluidos los genes involucrados en la eliminaci\u00f3n de la beta amiloide, una de las caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas de la EA, lo que brinda informaci\u00f3n sobre las posibles implicaciones mec\u00e1nicas de la EA.<\/p>\n

Otros procesos desregulados incluyeron la funci\u00f3n inmune, la homeostasis de la glucosa y la organizaci\u00f3n de la matriz extracelular, todos compartidos entre m\u00faltiples tipos de c\u00e9lulas vasculares, y tambi\u00e9n cambios espec\u00edficos de tipos de c\u00e9lulas.<\/p>\n

La regulaci\u00f3n de la detecci\u00f3n de insulina y la homeostasis de la glucosa en particular sugiri\u00f3 conexiones importantes entre el transporte de l\u00edpidos y el Alzheimer regulado por la vasculatura y las c\u00e9lulas de la barrera hematoencef\u00e1lica, lo que podr\u00eda ser prometedor para nuevas pistas terap\u00e9uticas.<\/p>\n

Con miles de genes que muestran niveles de expresi\u00f3n alterados en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores buscaron a los posibles causantes de estos cambios (ESPA\u00d1A EUROPA MADRID SALUD NIH) (NIH\/)
\n\u201cLa secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula proporciona un microscopio extraordinario para observar la intrincada maquinaria de la vida y \u2018ver\u2019 millones de mol\u00e9culas de ARN llenas de actividad dentro de cada c\u00e9lula\u201d, dice Kellis. \u201cEste nivel de detalle era inconcebible hace solo unos a\u00f1os, y los conocimientos resultantes pueden ser transformadores para comprender y combatir enfermedades psiqui\u00e1tricas y neurodegenerativas complejas\u201d, agreg\u00f3.<\/p>\n

El rol de la gen\u00e9tica<\/p>\n

Los genes no act\u00faan por capricho, y tampoco lo hacen solos. Los procesos celulares est\u00e1n gobernados por un elenco complejo de reguladores, o factores de transcripci\u00f3n, que dictan qu\u00e9 grupos de genes deben activarse o desactivarse en diferentes condiciones y tipos de c\u00e9lulas. Estos reguladores son responsables de interpretar nuestro genoma, el \u2018libro de la vida\u2019, y convertirlo en la mir\u00edada de distintos tipos de c\u00e9lulas en nuestro cuerpo y cerebro. Estos reguladores pueden ser responsables cuando algo sale mal y tambi\u00e9n cr\u00edticos para arreglar las cosas y restaurar estados celulares saludables.<\/p>\n

Con miles de genes que muestran niveles de expresi\u00f3n alterados en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores luego buscaron a los posibles autores intelectuales detr\u00e1s de estos cambios. Preguntaron si las prote\u00ednas de control regulatorio comunes se dirigen a numerosos genes alterados, lo que puede proporcionar objetivos terap\u00e9uticos para restaurar los niveles de expresi\u00f3n de un gran n\u00famero de genes objetivo. De hecho, encontraron varios \u201ccontroladores maestros\u201d de este tipo, involucrados en la regulaci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n endotelial, la respuesta inflamatoria y el estado epigen\u00e9tico, lo que proporciona puntos de intervenci\u00f3n potenciales para objetivos farmacol\u00f3gicos contra la EA.<\/p>\n

La aparici\u00f3n de enfermedades en nuestros cuerpos (y en nuestros cerebros) est\u00e1 determinada por una combinaci\u00f3n de predisposiciones gen\u00e9ticas y exposiciones ambientales (annedde\/)
\nUn problema de comunicaci\u00f3n<\/p>\n

Las c\u00e9lulas no funcionan de forma aislada; m\u00e1s bien, dependen de la comunicaci\u00f3n entre s\u00ed para coordinar los procesos biol\u00f3gicos. Esta comunicaci\u00f3n intercelular es particularmente compleja dentro de la diversidad celular del cerebro, dados los muchos factores involucrados en la detecci\u00f3n, la formaci\u00f3n de la memoria, la integraci\u00f3n del conocimiento y la conciencia.<\/p>\n

En particular, las c\u00e9lulas vasculares tienen interacciones complejas con las neuronas, la microgl\u00eda y otras c\u00e9lulas cerebrales, que adquieren una mayor importancia durante los eventos patol\u00f3gicos, como en la enfermedad de Alzheimer, donde la desregulaci\u00f3n de esta comunicaci\u00f3n celular puede contribuir a la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

Los investigadores encontraron que las interacciones de las c\u00e9lulas endoteliales capilares con las neuronas, la microgl\u00eda y los astrocitos aumentaron mucho en la EA, mientras que las interacciones en la direcci\u00f3n inversa, de las neuronas y los astrocitos con las c\u00e9lulas endoteliales capilares, disminuyeron en la EA. Esta asimetr\u00eda podr\u00eda proporcionar pistas importantes para posibles intervenciones dirigidas a la vasculatura y espec\u00edficamente a las c\u00e9lulas endoteliales capilares, con amplios impactos positivos finales en el cerebro.<\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno del cerebro que empeora con el tiempo. Se caracteriza por cambios en el cerebro que derivan en dep\u00f3sitos de ciertas prote\u00ednas Foto: Christin Klose\/dpa (Christin Klose\/)
\n\u201cLa din\u00e1mica de las interacciones de las c\u00e9lulas vasculares en la EA proporciona un punto de partida para las intervenciones cerebrales y posibles nuevas terapias\u201d, dice Na Sun, estudiante de posgrado de EECS y primer autor del estudio. \u201cComo la barrera hematoencef\u00e1lica evita que muchas drogas influyan en el cerebro, tal vez podr\u00edamos manipular la barrera hematoencef\u00e1lica en s\u00ed misma y dejar que transmita las se\u00f1ales al resto del cerebro. Nuestro trabajo proporciona un modelo para las intervenciones de la vasculatura cerebral en la enfermedad de Alzheimer, al desentra\u00f1ar c\u00f3mo la comunicaci\u00f3n celular puede mediar el impacto de las variantes gen\u00e9ticas en la EA\u201d, a\u00f1adi\u00f3.<\/p>\n

La aparici\u00f3n de enfermedades en nuestros cuerpos (y en nuestros cerebros) est\u00e1 determinada por una combinaci\u00f3n de predisposiciones gen\u00e9ticas y exposiciones ambientales. En el nivel gen\u00e9tico, la mayor\u00eda de los rasgos complejos est\u00e1n formados por cientos de min\u00fasculas alteraciones de secuencia, conocidas como polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido (SNP), la mayor\u00eda de los cuales act\u00faan a trav\u00e9s de cambios sutiles en los niveles de expresi\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n

No importa cu\u00e1n sutiles puedan ser sus efectos, estos cambios gen\u00e9ticos pueden revelar los contribuyentes causales de la enfermedad, lo que puede aumentar en gran medida la posibilidad de \u00e9xito terap\u00e9utico para los genes diana respaldados gen\u00e9ticamente, en comparaci\u00f3n con los objetivos que carecen de respaldo gen\u00e9tico.<\/p>\n

Para llevar estas terapias potenciales a los pacientes, los cient\u00edficos deben comprender c\u00f3mo dirigirse a los genes desregulados descubiertos de manera segura y eficaz, y determinar si la modificaci\u00f3n de su actividad puede mejorar o revertir los s\u00edntomas de la EA (REUTERS\/Brian Snyder\/File Photo) (BRIAN SNYDER\/)
\nPara comprender c\u00f3mo podr\u00edan actuar las diferencias gen\u00e9ticas asociadas con el Alzheimer en la vasculatura, los investigadores buscaron conectar los genes que mostraban una expresi\u00f3n alterada en el Alzheimer con regiones gen\u00e9ticas asociadas con un mayor riesgo de esta enfermedad a trav\u00e9s de estudios gen\u00e9ticos de miles de personas. Vincularon las variantes gen\u00e9ticas (SNP) con genes objetivo candidatos utilizando tres l\u00edneas de evidencia: proximidad f\u00edsica en el genoma plegado tridimensional, variantes gen\u00e9ticas que afectan la expresi\u00f3n g\u00e9nica y actividad correlacionada entre regiones reguladoras distantes y genes objetivo que se activan y desactivan.<\/p>\n

Esto dio como resultado 125 regiones gen\u00e9ticas, donde las variantes gen\u00e9ticas asociadas con el Alzheimer se vincularon con genes con patrones de expresi\u00f3n interrumpidos en la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que podr\u00edan mediar estos efectos gen\u00e9ticos causales y, por lo tanto, pueden ser buenos candidatos para la orientaci\u00f3n terap\u00e9utica.<\/p>\n

Algunos de estos \u00e9xitos pronosticados fueron directos, donde la variante gen\u00e9tica actu\u00f3 directamente sobre un gen cercano. Otros fueron indirectos, cuando la variante gen\u00e9tica afect\u00f3 la expresi\u00f3n de un regulador, que luego influy\u00f3 en la expresi\u00f3n de sus genes objetivo. Y a\u00fan se predijo que otros ser\u00edan indirectos a trav\u00e9s de redes de comunicaci\u00f3n c\u00e9lula-c\u00e9lula.<\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer hace que el cerebro se encoja y que las neuronas cerebrales, a la larga, mueran (Foto: Patrick Pleul\/dpa) (Patrick Pleul\/)
\nGenes y deterioro cognitivo<\/p>\n

Si bien la mayor\u00eda de los efectos gen\u00e9ticos son sutiles, tanto en el Alzheimer como en casi todos los trastornos complejos, existen excepciones. Una de ellas es FTO en la obesidad, que aumenta el riesgo transitar esta afecci\u00f3n en una desviaci\u00f3n est\u00e1ndar. Otro es la apolipoprote\u00edna E (ApoE) en la enfermedad de Alzheimer, donde el alelo E4 versus E3 aumenta el riesgo m\u00e1s de 10 veces para los portadores de dos alelos de riesgo, aquellos que heredaron una copia \u201cdesafortunada\u201d de cada padre.<\/p>\n

Con un tama\u00f1o de efecto tan fuerte, los investigadores luego preguntaron si los portadores de ApoE4 mostraban cambios espec\u00edficos en las c\u00e9lulas vasculares que no se encontraban en los portadores de ApoE3. De hecho, encontraron cambios en la abundancia asociados con el genotipo ApoE4, con c\u00e9lulas endoteliales capilares y pericitos que mostraban una extensa regulaci\u00f3n a la baja de los genes de transporte.<\/p>\n

Esto tiene implicaciones importantes para los tratamientos potencialmente preventivos dirigidos al transporte en los portadores de ApoE4, especialmente dadas las funciones de transportador de colesterol de ApoE y el papel cada vez m\u00e1s reconocido del metabolismo de los l\u00edpidos en la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n

Traducir estos hallazgos en terapias viables ser\u00e1 un viaje de exploraci\u00f3n, que exigir\u00e1 ensayos precl\u00ednicos y cl\u00ednicos rigurosos (Getty Images\/iStockphoto\/)
\n\u201cDescubrir estos genes diferenciales nos da una idea de c\u00f3mo pueden estar implicados en el deterioro o disfunci\u00f3n de la barrera protectora del cerebro en pacientes con Alzheimer, arrojando luz sobre las ra\u00edces moleculares y celulares del desarrollo de la enfermedad\u201d, afirm\u00f3 Kellis.<\/p>\n

Y agreg\u00f3: \u201cTambi\u00e9n abren varias v\u00edas para el desarrollo terap\u00e9utico, lo que sugiere un futuro en el que estos puntos de entrada podr\u00edan aprovecharse para nuevos tratamientos contra el Alzheimer dirigidos directamente a la barrera hematoencef\u00e1lica. La posibilidad de ralentizar o incluso detener la progresi\u00f3n de la enfermedad es realmente emocionante\u201d.<\/p>\n

Traducir estos hallazgos en terapias viables ser\u00e1 un viaje de exploraci\u00f3n, que exigir\u00e1 ensayos precl\u00ednicos y cl\u00ednicos rigurosos. Para llevar estas terapias potenciales a los pacientes, los cient\u00edficos deben comprender c\u00f3mo dirigirse a los genes desregulados descubiertos de manera segura y eficaz, y determinar si la modificaci\u00f3n de su actividad puede mejorar o revertir los s\u00edntomas de la EA, lo que requiere una amplia colaboraci\u00f3n entre m\u00e9dicos e ingenieros.<\/p>\n

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